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基于片段的药物发现方法进展被引量：3: 2013年; 基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery,FBDD)是基于结构的药物研发方法的延伸,正日趋成熟,并在药物研发中发挥着重要的作用。该方法是通过SPR、MS、NMR、X-ray等生物物理方法快速筛选片段分子库,检测并发现分子量小、相对结合效率高的活性化合物,继之结合结构生物学研究进行分子优化设计,得到更为类药的先导和候选化合物,进行创新性药物开发。与传统高通量筛选等方法相比,FBDD具有十分显著的优点,发现的活性片段利于优化、获得的活性分子成药性高。本文结合实例综述了基于片段的药物发现方法的研究进展。; 任景李健石峰王昕何建华许叶春张乃霞熊兵沈竞康; 关键词：片段药物发现

基于碎片方法的N-异嘑唑-5-酰胺类HSP90抑制剂的发现: 　　分子伴侣HSP90在多种癌症中功能异常,使得HSP90成为癌症治疗中一个很有前途的靶点.我们从基于片段的设计出发,设计合成了一类包含4,5-二芳基异嘑唑母核结构的小分子化合物,并进行了构效关系的研究.这类化合物在荧光...; 陈丹琦王昕陈奕杨敏何建华王月琴王丽萍耿美玉熊兵沈竞康沈爱军李健石峰WUYAN CHEN任景黄敏刘红椿许叶春; 关键词：HSP90 抑制剂晶体学

基于片段的热休克蛋白90(HSP90)抑制剂研究: HSP90是一种广泛存在于细胞质中的分子伴侣,因为其客户蛋白与信号转导,细胞周期调控和凋亡路径有着密切的关系,因而HSP90作为新型抗癌治疗靶点受到了人们关注。我们将基于片段的药物发现方法应用于HSP90这个靶点,筛选出...; 任景李健陈五妍何建华熊兵许叶春沈竞康; 文献传递

2MWt氟盐冷却实验堆负载变化的参数响应分析: <正>中国科学院上海应用物理研究所钍基熔盐堆系统研究中心设计了2MWt氟盐冷却实验堆。采用耦合简化传热机制的点堆动力学模型,基于MATLAB/Simulink平台,对2MWt氟盐冷却实验堆功率调节过程进行了系统模拟,分析...; 李健程懋松戴志敏; 文献传递

1.9分辨率μ-crystallin蛋白晶体结构及其酮亚胺还原酶活性位点分析被引量：2: 2012年; 采用不同的结晶条件生长了μ-crystallin晶体(CRYM)并解析了人源CRYM与NADPH复合物晶体结构(PDB code 2I99),将分辨率由2.6提高至1.9,修正了2I99的结构。CRYM单体相较2I99结构少3个β折叠和一个310螺旋。NADPH Pro-R面具有多个保守位点可能参与酮亚胺还原酶活性,通过与同源蛋白OCD和AlaDH比对,推测了底物结合位点和催化位点。; 许新磊李健孙丽华徐春艳何建华

热休克蛋白90的N端与ATP类似物的晶体结构揭示其功能调控被引量：2: 2012年; 分子伴侣热休克蛋白90(Hsp90)对于许多涉及细胞周期调控、信号转导以及细胞生长调控蛋白质的折叠、成熟及稳定是必需的.Hsp90的N端结构高度保守,包含一个ATP结合口袋并具有ATP酶活性,Hsp90的功能依赖于ATP与Hsp90结合后诱导的构象重排及之后的ATP水解.为了深入研究ATP与Hsp90结合后N端的结构及其功能状态,使用悬滴法共结晶了Hsp90的N端与ATP类似物AMPPNP及ATPγS的复合物,并利用分子置换法对其结构进行了解析.两个复合物晶体结构都捕获到了核苷酸的电子密度,尤其是γ-磷酸的电子密度,从而观察到γ-磷酸与蛋白质之间的相互作用.ATPγS中γ-磷酸的捕获证实了之前报道的结构中没有捕获到γ-磷酸是其处于无序状态而非被水解.单体状态下的人源Hsp90N-AMPPNP与处于二聚体化的酵母Hsp90-AMPPNP结构对比可见S1和ATP lid的位置有明显区别,结构分析表明,E18-K100和N40-D127之间形成的氢键相互作用,在一定程度上阻碍了S1和ATP lid的摆动,很可能阻止了二聚体的形成.; 李健孙丽华徐春艳郁峰周欢唐琳何建华; 关键词：相互作用

人源热休克蛋白90的ATP水解机制及功能调控研究: 热休克蛋白90(Hsp90)是细胞中重要而丰富的蛋白质,在真核细胞中表达量可达总蛋白质含量的1%,当细胞受到外界压力刺激时,其表达水平会进一步提高。Hsp90主要负责帮助多种客户蛋白正确折叠,100多种客户蛋白的成熟及稳...; 李健周欢杨敏杨利峰王思胜许叶春何建华; 文献传递

人源热休克蛋白90的ATP水解机制及功能调控研究: 本文中，我们用分子置换法解析了Hsp90N-ATP、Hsp90N-AMPPNP,Hsp90N-AMPPNP及Hsp90N-ATPγS的晶体结构，分辨率分别为2.20(A)、1.24(A)、1.50(A)和1.5O(A)....; 李健周欢杨敏杨利峰王思胜许叶春何建华; 关键词：蛋白质晶体学晶体结构; 文献传递

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李健