哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamy-cin,mTOR)是进化上十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是自噬的关键调节位点。自噬体是神经退行性疾病内某些聚集蛋白清除的主要途径之一,近年的研究显示,神经退行性疾病如阿尔采末病、帕金森病、亨廷顿病等疾病模型或患者表现出mTOR通路异常,伴随着自噬功能的紊乱,而抑制mTOR的活性可以正向调节自噬。该文对当前mTOR信号转导通路与神经退行性疾病的研究进行综述。
目的:基于网络药理学和分子对技术探究槲皮素治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的作用机制。方法:利用中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、PubChem数据库和Swiss Target Prediction平台预测槲皮素潜在靶点,利用Disgenet数据库获得AD的潜在靶点。通过维恩图对槲皮素潜在靶点和AD潜在靶点取交集得到共同靶点,将共同靶点导入DAVID数据库,以P<0.05进行筛选,进行基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因与基因百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析。运用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,通过Cytoscape 3.6.0软件的centiscape 2.2插件对PPI网络进行分析,得到槲皮素治疗阿尔茨海默病的关键靶点。将关键靶点按照Degree从大到小排序取前5为核心靶点,使用SailVina final软件对筛选出的核心靶点进行分子对接。结果:三个数据库得到槲皮素潜在靶点有319个、阿尔茨海默病潜在靶点有673个,交集靶点有92个,筛选出的关键靶点有23个,GO分析中生物过程主要有基因表达正调控、细胞凋亡过程的正调控、对外源性刺激的反应、细胞凋亡过程的负调控等。KEGG通路分析主要富集在IL-17、HIF-1、FoxO、TNF、PI3K-Akt、MAPK等信号通路。槲皮素与核心靶点IL-6、AKT、TP53、TNF、IL-1β分子对接的平均对接亲和力为-7.92 kcal·mol^(-1),结合活性较好。结论:利用网络药理学和分子对接技术预测了槲皮素治疗AD的潜在靶点及信号通路,为后续实验研究提供理论基础。
