国家科技重大专项(2010ZXJ0900X-005)
- 作品数：6 被引量：33H指数：2
- 相关作者：丁日高王和枚赵建王虎王延琳更多>>
- 相关机构：军事医学科学院南京大学更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 青蒿素及其衍生物毒理学研究进展被引量：26
- 2014年
- 青蒿素及其衍生物是目前广泛应用的一线抗疟药,能杀灭多种寄生虫如疟原虫、血吸虫、弓形虫、利什曼原虫等,还能调节免疫用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎,体外细胞实验证实对多种人源性肿瘤细胞具有明显杀伤作用。研究发现,此类化合物的结构中存在内过氧桥,催化断裂后产生的碳中心自由基和活性氧,是其发挥药理学和毒理学作用的结构基础。临床上大量的抗疟治疗迄今未见明显的严重不良反应,具有很高的安全性,而动物急性毒性和慢性毒性实验等临床前研究发现药物的高剂量或长期暴露能导致多个系统和器官的毒性效应。本文对青蒿素及其衍生物的神经毒性、胚胎毒性、遗传毒性、造血和免疫毒性、心脏毒性等,从体外细胞水平、整体动物水平和人体临床试验,以及药物代谢动力学研究新进展等方面进行综述,以总结青蒿素类药物毒理学研究的热点和方向,为以扩大青蒿素类药物临床适应证,选择安全的给药途径、剂量和检测指标为目的的毒理学评价和研究提供支持,更好地服务临床。
- 尹纪业王和枚丁日高
- 关键词：毒理学心脏毒性神经毒性
- 氯沙坦钾对大鼠全氟异丁烯吸入性急性肺损伤防治作用研究
- 2014年
- 目的探讨血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1-R)阻断剂氯沙坦钾在全氟异丁烯(PFIB)急性肺损伤(ALI)中的防治作用。方法无特定病原体级成年雄性Wistar大鼠68只,分为17个组,每组4只。时间-效应关系研究中,设PFIB染毒前1.0、0.5 h与染毒后0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 h氯沙坦钾干预组,并设氯沙坦钾对照组,上述8组固定氯沙坦钾给药剂量为10.00 mg/kg体质量;剂量-效应关系研究中,设氯沙坦钾给药剂量分别为1.25、2.50、5.00、10.00和15.00 mg/kg体质量的干预组,固定给药时间为染毒前1.0 h。上述2种关系研究中,均设空白对照组和PFIB染毒对照组。采用大鼠头部暴露动态吸入染毒法建立PFIB吸入性ALI模型,各干预组和PFIB染毒对照组染毒剂量均为145 mg/m3×8 min,空白对照组和氯沙坦钾对照组均行过滤空气暴露8 min。染毒后24 h处死动物,分别收集右肺组织及左肺支气管肺泡灌洗液(BALF),测定肺湿/干质量比、肺含水量、湿肺体比、干肺体比4个肺系数和BALF总蛋白水平。结果时间-效应关系研究中,PFIB染毒对照组肺湿/干质量比、肺含水量、湿肺体比3个肺系数以及BALF总蛋白水平均分别高于空白对照组、氯沙坦钾对照组(P<0.05);7个时间氯沙坦钾干预组的4个肺系数指标以及BALF总蛋白水平分别与PFIB染毒对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。剂量-效应关系研究中,PFIB染毒对照组的4个肺系数和BALF总蛋白水平均分别高于空白对照组(P<0.05);5个剂量氯沙坦钾干预组的4个肺系数以及BALF总蛋白水平分别与PFIB染毒对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 AT1-R阻断剂氯沙坦钾对PFIB吸入性ALI无明显影响,提示血管紧张素Ⅱ在PFIB中毒性肺损伤中作用有限。
- 王延琳王虎赵建黄春倩孙晓红丁日高王和枚
- 关键词：急性肺损伤全氟异丁烯氯沙坦钾
- 血管紧张素Ⅱ在大鼠全氟异丁烯急性吸入性肺损伤中的作用初探被引量：1
- 2013年
- 目的初步探讨血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)在大鼠全氟异丁烯(PFIB)急性吸入性肺损伤中的作用。方法 28只雄性Wistar大鼠,随机分为空白对照组(0 h)和PFIB染毒后1、2、4、8、16和24 h活杀组(n=4)。其中PFIB染毒组头部暴露动态吸入PFIB染毒(剂量为145 mg/m3×8 min),空白对照组于过滤空气暴露8min。分别在染毒后相应时间点收集大鼠肺组织、血浆和支气管肺泡灌洗液(brochoalveolar lavage fluid,BALF)等样本,测定肺湿/干重比(W/D)、BALF蛋白含量,并进行肺组织病理学检查;同时测定肺组织匀浆与血浆中AngⅡ含量及肺组织匀浆血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)活性。结果大鼠PFIB染毒后16 h肺W/D和BALF中蛋白含量显著升高,发生急性肺间质与肺泡水肿,伴大量多形核白细胞渗出,染毒后24 h肺损伤程度明显缓解。肺组织AngⅡ含量在染毒后8 h前各时点呈现升高的趋势,但无统计学意义,染毒后16 h与24 h则显著低于空白对照组;血浆中AngⅡ含量与肺组织ACE酶活性在染毒后各时点呈现一定程度的波动,但与对照组比较均无显著性差异。结论大鼠吸入PFIB中毒后肺组织ACE活性及AngⅡ含量与肺损伤程度未见明显关联,其病理学意义有待进一步探讨。
- 王延琳王虎赵建黄春倩瞿文生王和枚丁日高
- 关键词：急性肺损伤全氟异丁烯中毒
- 氯沙坦钾对全氟异丁烯吸入性急性肺损伤的影响被引量：2
- 2013年
- 目的探讨肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)中血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)在全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)吸入性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)中的作用。方法使用全身暴露PFIB染毒装置对CD1小鼠实施染毒,采用AngⅡ1型受体(angⅡ1-type receptor,AT1)特异性抑制剂氯沙坦钾作为工具药,以肺系数、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)总蛋白含量及72 h内存活率为观察指标,评估AT1受抑制状态下肺损伤情况。结果与结论在PFIB染毒前0.5 h、染毒后0.5 h、1 h经腹腔注射方式给予实验CD1小鼠氯沙坦钾(40 mg/kg),虽然对各项ALI指标均有一定的改善趋势,但并不能起到显著的防治效果。以AngⅡ为主要成分的RAS可能并不参与PFIB吸入性急性肺损伤早期炎症反应的扩大过程。
- 王虎王延琳赵建黄春倩丁日高王和枚华子春
- 关键词：氯沙坦钾全氟异丁烯肺炎吸入性
- 全氟异丁烯染毒对大鼠肺微血管内皮细胞的影响
- 2016年
- 目的观察体外培养的肺微血管内皮细胞(PMVEC)经全氟异丁烯(PFIB)染毒后其肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的含量变化。方法采用改进的组织块种植法分离培养大鼠PMVEC,细胞经鉴定后分为正常对照组和5个PFIB染毒组(n=3)。正常对照组为静息状态细胞;染毒组行PFIB暴露(浓度200 mg·m-3,持续5 min)染毒后0.5,1,2,4和8 h分别收集培养上清液和细胞裂解液。ELISA检测TNF-α,IL-1β,ICAM-1,MMP-2和MMP-9含量,明胶酶谱法分析MMP-2和MMP-9酶活性。结果 1依据细胞生长的形态特征、特异性抗原的表达和植物凝集素结合实验鉴定,采用肺组织块原代培养法获得的细胞均符合PMVEC的特征。2与正常对照组比较,PMVEC经PFIB染毒后2 h细胞裂解液中TNF-α含量显著升高(P<0.05),4和8 h明显回落。细胞培养上清液中TNF-α含量变化趋势与细胞裂解液中TNF-α变化趋势类似,仅发生时间稍滞后。3 PFIB染毒后PMVEC激活并合成IL-1β的时间稍滞后于TNF-α,但达峰与持续时间与TNF-α相似。4 PFIB染毒后PMVEC培养上清液中ICAM-1含量持续保持于较低水平。5 PFIB染毒组细胞裂解液中未检测到MMP-2活性,培养上清液中检测到较高水平的MMP-2含量与活性。PFIB染毒组的培养上清液和细胞裂解液中均未检测到MMP-9表达与活性。结论 PFIB染毒刺激存活的PMVEC合成并释放大量TNF-α,IL-1β,MMP-2和结合型ICAM-1。
- 王延琳赵建黄春倩王和枚丁日高
- 关键词：肺微血管内皮细胞全氟异丁烯黏附分子基质金属蛋白酶
- 全氟异丁烯吸入性急性肺损伤机制被引量：6
- 2013年
- 全氟异丁烯（Perfluoroisobutylene,PFIB）常温下无色,略带青草味,是聚氟工业主要副产物之一,在火灾等意外事故中也有较大量生成,可穿透防毒面具,是一种潜在的化学战剂。
- 王虎王和枚赵建丁日高华子春
- 关键词：全氟异丁烯急性肺损伤肺泡巨噬细胞中性粒细胞
