中国博士后科学基金(2003033436)
- 作品数：16 被引量：114H指数：7
- 相关作者：李启芳李启芳徐平符代炎聂金更多>>
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- 细胞氧感受器:天冬酰胺酰羟化酶被引量：7
- 2007年
- 缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是异二聚体的转录因子,由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成,在细胞缺氧应答反应中起核心作用.缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain-containing proteins,PHDs)和天冬酰胺酰羟化酶,即缺氧诱导因子抑制因子(factor-inhibiting HIF,FIH)是调节缺氧诱导因子蛋白质水平和活性的2类关键酶,它们自身的催化活性受细胞内氧张力的调节,因而被称为细胞氧感受器.目前,大多数的研究都集中于PHDs,而对FIH的研究相对较少.本文主要就FIH的发现、晶体结构、生物学特征以及表达水平和活性调节等方面作一综述.
- 符代炎戴爱国胡瑞成
- 关键词：缺氧诱导因子缺氧
- 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶与OS-9在大鼠低氧肺动脉高压中的协同作用被引量：2
- 2009年
- 目的:研究HIF-1α、PHDs及OS-9的表达变化在低氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义。方法:SD大鼠随机分5组(n=8):对照组(C组)和低氧3、7、14和21 d组,常压低氧复制HPH大鼠模型。原位杂交、RT-PCR检测mRNA表达,免疫组化、Western blot检测蛋白质表达。结果:①HIF-1αmRNA对照组和低氧3 d无明显差异,低氧14 d后表达明显增高;HIF-1α蛋白质低氧3 d组表达明显增高,7 d达高峰;②对照组PHD1mRNA呈阳性表达,各低氧组与对照组比较差异不显著,PHD1蛋白质在对照组强阳性表达,低氧14 d下降,低氧21 d保持较低水平;对照组PHD2 mRNA呈阳性表达,低氧3 d增高,14 d达到高峰,21 d维持高水平,其蛋白质表达趋势与mRNA相同;对照组PHD3 mRNA和蛋白质表达不明显,低氧3 d mRNA明显增高,蛋白质低氧3 d明显增高,低氧7 d保持高水平,低氧14 d和21 d下降。③OS-9 mRNA在对照组呈强阳性表达,低氧3 d后迅速降低,14 d达到最低水平;其蛋白质表达趋势与mRNA相同。相关分析表明,肺小动脉壁OS-9蛋白质表达水平与Os-9 mRNA呈正相关,与RVHI、mPAP、WA%及LA%呈负相关。结论:HIF-1α、PHDs及OS-9均在大鼠HPH的发病机制中发挥作用。OS-9可能通过增强PHDs的活性来调节HIF-1α的表达,从而在HPH的发生和发展中发挥作用。
- 潘坤戴爱国胡瑞成
- 关键词：低氧诱导因子肺性低氧
- 丝裂原活化蛋白激酶调节缺氧诱导因子1α对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用被引量：15
- 2005年
- 目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达变化在缺氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义。方法40只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组(C组)和低氧3、7、14、21d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,低氧组复制HPH大鼠模型。测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;Westernblot或免疫组化检测磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)、磷酸化cJUN氨基端蛋白激酶(pJNK)、磷酸化P38(pP38);原位杂交和免疫组化检测HIF1α的表达。结果(1)H7组大鼠mPAP、管壁厚度与血管外径比值及管壁面积与血管面积比值分别为(23.5±1.8)mmHg、(45.5±3.1)%和(54.7±3.2)%,与C组[(16.2±2.0)mmHg、(36.8±2.5)%和(63.2±2.5)%]比较差异均有统计学意义(P均<0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(26.5±2.9)%,与C组[(22.9±2.2)%]比较差异也有统计学意义(P<0.05);(2)pERK蛋白在C组表达不明显,在H3组表达上升,与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),且在H3、H7、H14、H21组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性。而pJNK、pP38蛋白在C组与H组表达均不明显;(3)C组HIF1α蛋白表达不明显,H3、H7、H14、H21组肺血管内膜均为阳性,肺血管中膜在H3组表达开始升高(0.209±0.009),与C组比较差异有统计学意?
- 孔春初戴爱国
- 关键词：缺氧性肺动脉高压缺氧诱导因子1ΑHIF-1Α蛋白平均肺动脉压P38蛋白动脉血管壁
- 磷酸肌醇3-激酶调控缺氧诱导因子1α对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用被引量：15
- 2006年
- 目的:观察缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠肺组织中蛋白激酶B(AKT))和缺氧诱导因子1α(H IF-1α)以及血管内皮生长因子(VEGF)的表达,探讨磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路与H IF-1α和VEGF的关系及其在HPH发病中的可能机制。方法:40只成年雄性W istar大鼠随机分成对照组、低氧3、7、14和21 d组,每组8只,测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥大指数(RVH I)、血管形态学指标W estern印迹检测磷酸化AKT(P-AKT);原位杂交和免疫组化检测H IF-1α的表达。免疫组化检测P-AKT和VEGF水平。结果:①低氧7 d起大鼠mPAP、管壁厚度与血管外径比值及管壁面积与血管面积比值分别为(23.53±1.78)mmHg,(45.5±3.1)%和(54.7±3.2)%,与对照组[(16.15±1.97)mmHg、(36.8±2.5)%、(63.2±2.5)%]比较差异显著(P<0.05),低氧14 d起稳定于高水平;低氧14 d RVH I为(26.5±2.9)%,与对照组[(22.9±2.2)%]比较差异也显著(P<0.05)。②p-AKT蛋白在对照组表达不明显,缺氧3 d后表达上升,与对照组比较差异显著(P<0.05),且在缺氧3 d、7 d、14 d、21 d组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性。③H IF-1α蛋白对照组表达不明显,缺氧3 d、7 d、14 d、21 d组肺血管内膜均为阳性,肺血管中膜,缺氧3 d组表达开始升高(0.209±0.009),与对照组比较差异显著(P<0.05),缺氧7 d达高峰(0.232±0.008,P<0.05),14 d和21 d下降;H IF-1αmRNA在对照组肺动脉血管壁内表达弱阳性,缺氧3 d和7 d肺血管中表达无明显变化,与对照组比较差异无显著(P>0.05)。缺氧14 d后表达增高(0.305±0.104,P<0.05),并持续维持于高水平。VEGF蛋白水平在低氧7 d显著高于对照组(0.188±0.018,P<0.05),14 d达高峰(0.238±0.017,P<0.05)。相关分析表明mPAP与肺血管重塑呈正相关(r=0.983,P<0.01)。在肺小血管内膜:P-AKT与H IF-1α蛋白呈正相关(r=0.883,P<0.01),H IF-1α与VEGF蛋白呈正相关(r=0.897,P<0.01)。结论:磷酸化AKT与H IF-1α和VEGF均在大鼠HPH的发病机制中发挥作用。磷酸化AKT可能通�
- 孔春初戴爱国
- 关键词：磷脂酰肌醇3-激酶缺氧诱导因子1Α内皮生长因子缺氧
- HIF-1α的可逆性SUMO化修饰被引量：6
- 2009年
- 低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是参与调节机体氧平衡的重要转录因子,在细胞低氧应答反应中起核心作用,能调节100多种涉及低氧应激下细胞适应和存活的靶基因.HIF-1由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成.其中α亚基可受到多种翻译后化学修饰作用,如在常氧下,HIF-1α通过泛素化蛋白酶修饰并导致其快速降解.最近几年发现的泛素样蛋白家族成员小泛素蛋白样修饰蛋白(SUMO)也能与HIF-1α共价结合.SUMO是一种分子量约为12 kD的小蛋白,从拟南芥到人类普遍存在.SUMO可共价结合许多靶底物蛋白,并对其进行翻译后修饰,该过程称为SUMO化.与泛素化蛋白酶体途径不同的是,SUMO化修饰能在常氧和相对低氧的条件下调节HIF-1α蛋白的稳定性,从而改变其转录活性.SUMO化是一个可逆的动态过程,可被特异性蛋白酶ULP/SENP将其从底物上去除.本文主要就HIF-1α的可逆性SUMO化修饰作一综述.
- 田华戴爱国
- 关键词：低氧诱导因子1翻译后修饰低氧
- 缺氧诱导因子1α调控血管内皮生长因子对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用被引量：32
- 2004年
- 目的 研究大鼠缺氧性肺动脉高压 (HPH)肺血管壁缺氧诱导因子 1α(HIF 1α)和血管内皮生长因子 (VEGF)基因表达的动态变化。方法 4 0只成年雄性Wistar大鼠随机分成对照组、缺氧 3、7、14和 2 1d组 ,每组 8只 ,测各组大鼠平均肺动脉压 (mPAP)、血管形态学指标、右室肥大指数(RVHI) ;原位杂交和免疫组化检测HIF 1α,VEGF基因表达。结果 缺氧 7d后 ,mPAP开始上升[(18 4 1± 0 37)mmHg],与对照组比较差异有显著性 (P <0 0 5 ) ,缺氧 14d达高水平并维持于此水平。肺血管重塑 ,RVHI改变在缺氧 14d后出现。HIF 1α蛋白在对照组表达不明显 ,各缺氧组肺血管内膜均为阳性 ;在中膜 ,HIF 1α蛋白缺氧 3d始增高 (0 178± 0 0 17) ,与对照组比较差异有显著性 (P <0 0 5 ) ,缺氧 7d达高峰 (0 2 2 1± 0 0 2 1,P <0 0 5 ) ,14d和 2 1d下降 ;HIF 1αmRNA对照组 ,缺氧 3d和 7d组均不明显 ,缺氧 14d增高 (0 2 0 3± 0 0 2 4 ,P <0 0 5 ) ,并维持于高水平。VEGF蛋白在缺氧 7d增高(0 0 74± 0 0 2 2 ,P <0 0 5 ) ,14d达高峰 (0 14 7± 0 0 17,P <0 0 5 )并持续于高水平 ;VEGFmRNA对照组和缺氧 3d组不明显 ,缺氧 7d增高达高峰 (0 138± 0 0 10 ,P <0 0 5 ) ,之后持续于高水平。VEGFmRNA于中膜和内膜。
- 李启芳戴爱国
- 关键词：缺氧诱导因子1Α血管内皮生长因子缺氧性肺动脉高压
- 大鼠缺氧性肺动脉高压时三种缺氧诱导因子α亚基在肺动脉中的差异表达被引量：13
- 2006年
- 目的区分大鼠缺氧性肺动脉高压时肺血管壁3种缺氧诱导因子α(HIFα)亚基(HIF1α、HIF2α、HIF3α)的基因表达特征。方法40只雄性Wistar大鼠按随机数字表法分为常氧0d组(H0组)、缺氧3d组(H3组)、7d组(H7组)、14d组(H14组)和21d组(H21组),每组8只。用(10.0±0.5)%的氧浓度每天间断缺氧8h,测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、肺动脉管壁面积(WA%)、肺动脉中膜厚度(PAMT)、右室肥厚指数(RVHI%);用原位杂交、免疫印迹和免疫组化法检测HIF1α、HIF2α和HIF3α基因表达。结果H7组mPAP为(18.40±0.40)mmHg(1mmHg=0.133kPa),H0组为(14.40±0.40)mmHg,H14组为(21.20±0.20)mmHg,H7组与H0组、H14组比较差异有统计学意义(P均<0.05);血管形态学显示,H7组WA%、PAMT、RVHI%分别为(47.8±0.8)%、(12.3±0.5)μm、(24.0±1.0)%,H14组分别为(60.3±0.4)%、(15.0±0.3)μm、(25.0±1.8)%,H0组分别为(35.5±1.3)%、(11.9±0.6)μm、(23.6±0.5)%,H21组分别为(65.0±0.7)%、(23.0±0.8)μm、(27.7±1.0)%,WA%H7组与H0组、H14组与H0组、H21组与H14组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。原位杂交显示,H14组HIF1α、HIF2α、HIF3αmRNA水平的吸光度(A)值分别为0.200±0.020、0.080±0.010、0.170±0.010;H7组分别为0.050±0.020、0.160±0.020、0.160±0.020;H0组分别为0.050±0.010、0.140±0.020、0.060±0.010;H14组与H0组三者、H7组与H0组仅HIF3α比较差异有统计学意义(P均<0.05)。免疫组化表明,H3组HIF1α,HIF2α和HIF3α蛋白表达分别为0.200±0.020、0.020±0.010、0.050±0.010;H14组分别为0.160±0.010、0.100±0.020、0.160±0.010;H7组分别为0.220±0.020、0.030±0.010、0.180±0.020;H0组分别为0.050±0.010、0.020±0.010、0.040±0.010,H3组HIF1α蛋白、H14组HIF2α蛋白、H7组、H3组HIF3α蛋白分别与H0组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。H7组免疫印迹显示在肺组织中HIF3α表达较H0组显著减弱,H3组HIF2α、HIF3α蛋白表达较H0组增强,随着缺氧时间延长,H14组较H7组更明显。结论3种HIFα表达�
- 李启芳戴爱国
- 关键词：缺氧高血压肺性基因表达
- 缺氧诱导因子家族蛋白的稳定性与转录活性的调节被引量：5
- 2006年
- 缺氧诱导因子是调控哺乳动物缺氧适应性反应的一类关键转录因子,能够调节100多种靶基因的表达从而使机体与组织细胞适应外周环境氧浓度的变化。在组织细胞中缺氧诱导因子家族蛋白稳定性与活性受到严密的调节,主要方式有:羟基化、泛素化、乙酰化、磷酸化、小泛素样因子修饰。
- 潘坤戴爱国胡瑞成
- 关键词：缺氧诱导因子转录活性
- 大鼠缺氧性肺动脉高压过程中缺氧诱导因子1α和血红素氧合酶1的变化被引量：12
- 2005年
- 目的:观察缺氧大鼠肺小血管壁缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和血红素氧合酶1(HO-1)基因表达。方法:40只雄性Wistar大鼠随机分成缺氧0、3、7、14和21d组。测平均肺动脉压(mPAP),血管形态学指标,右室肥大指数(RVHI),HO-1活性和HIF-1α,HO-1基因表达。结果:缺氧7dmPAP高于对照组,缺氧14d达到高峰并维持于此水平。肺血管重塑,RVHI改变在缺氧14d后出现。HIF-1α蛋白在对照组表达不明显,各缺氧组血管内膜均为阳性。在中膜,HIF-1α蛋白缺氧3d开始增高,第7d达到高峰,14d和21d后下降,HIF-1αmRNA缺氧14d增高,此后维持于高水平。HO-1蛋白在缺氧7d后增高,14d后达到高水平,并持续于高水平。HO-1mRNA缺氧3d增高,7d达高峰,之后下降。结论:HIF-1α和HO-1均在大鼠缺氧性肺动脉高压的发病机制中发挥作用,且HIF-1α与HO-1基因表达可能有相互调控。
- 李启芳戴爱国
- 关键词：缺氧诱导因子-1缺氧
- 缺氧诱导因子1α与其脯氨酰羟化酶相互调控对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用被引量：15
- 2006年
- 目的探讨慢性缺氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中缺氧诱导因子1α亚基(HIF-1α)及脯氨酰羟化酶(PHD1、PHD2、PHD3)在肺内的动态表达及相互调控作用。方法 40只成年雄性 SD 大鼠随机分为常氧对照组(C 组)和缺氧3 d、7 d、14 d、21 d 组(H_3、H_7、H_(14)、H_(21)组),每组8只,常压缺氧复制慢性 HPH 大鼠模型。测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;原位杂交、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺内 HIF-1α及 PHD1、PHD2、PHD3的mRNA 表达水平,免疫组化、Western blot 检测其蛋白表达水平。结果(1)H_7组大鼠 mPAP 为(21.7±2.4)mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa),管壁面积与血管面积比值为(43.9±5.3)%,肺小血管中膜厚度分别为(10.0±0.7)μm,与 C 组[mPAP 为(16.6±1.6)mm Hg,管壁面积与血管面积比值为(36.3±4.8)%,肺小血管中膜厚度为(8.5±1.3)μm]比较差异均有统计学意义(q 分别5.591、4.082、2.929,P 均<0.05),H_(14)组稳定于高水平;H_(14)组 RVHI 为(27.6±1.4)%,与 C 组[(23.6±2.9)%]比较差异有统计学意义(q=5.817,P<0.05);(2)HIF-1α蛋白在 C 组肺小动脉表达不明显(0.080±0.009),H_3组表达均开始升高(0.196±0.018,与 C 组比较 q=18.864,P<0.05),H_7组达高峰(0.203±0.022),H_(14)和 H_(21)组表达稍下降(0.174±0.020、0.156±0.016)。HIF-1α mRNA 在 C 组肺小动脉(0.139±0.017)和肺组织表达阳性,H_(14)组表达略升高(0.176±0.019,与 C 组比较 q=5.401,P<0.05);(3)C 组 PHD1、PHD2 mRNA(0.260±0.031、0.196±0.023)和蛋白(0.244±0.030、0.205±0.025)呈阳性表达,PHD3 mRNA、蛋白表达相对不明显(0.110±0.013、0.153±0.019)。PHD1 mRNA 缺氧后无显著变化,H_3组 PHD2、PHD3 mRNA 表达升高(0.246±0.023、0.262±0.025,与 C 组比较 q 值分别为5.268、15.831,P 均<0.05),PHD3 mRNA 升高更明显。PHD1蛋白缺氧14 d下降(0.210±0.023,与 C 组比较 q=3.885,P<0.05),缺氧21 d 保持较低水平,H_(14)组 PHD3蛋白显著升高(0.259±0.024,与 C 组比较 q=1
- 陈云荣戴爱国胡瑞成
- 关键词：羟基化
