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广谱沙粒病毒抑制剂的3D-QSAR分析: 2014年; 沙粒病毒(Arenaviruses)遍布全球,其中的拉沙热病毒可引起致命的拉沙热.通过应用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析法(CoMSIA)对47个广谱沙粒病毒抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.使用立体场、静电场、疏水场和氢键受体场组合获得最优模型CoMSIA的统计结果为Q2=0.518,R2ncv=0.972,R2pre=0.911,说明该模型的可靠性和较好预测能力.此外,模型等势线图直观地解释了分子结构与其活性的关系,为进一步设计新型高效的沙粒病毒抑制剂提供了理论依据.; 杨银凤王斌王景辉李燕杨凌; 关键词：苯并咪唑衍生物三维定量构效关系

氨基乙内酰脲类BACE1抑制剂的特征结构与作用机制被引量：1: 2020年; 对BACE1抑制剂的研究与开发已成为目前治疗阿尔兹海默症的主要研究方向之一。本文选取105个氨基乙内酰脲类BACE1抑制剂作为研究对象,借助比较分子相似性指数(Comparative Molecular Similarity Index,CoMSIA)和分子对接方法建立定量构效关系预测模型,研究影响化合物抑制活性的特征结构信息,揭示该类抑制剂与靶标之间的作用模式。结果表明,模型具有较强的预测能力(Q^2=0.45,R^2ncv=0.87,R^2pre=0.85),抑制剂主要占据了靶标的S3、S1和S2′位点,其主要作用力类型为氢键力。实验所得模型和信息可为日后研究开发新型高效的BACE1抑制剂提供一定的理论指导,节省研究时间与费用。; 高庆平詹新雨孔佳娣齐云国杨凌吴倩; 关键词：定量构效关系分子对接特征结构

基于糖皮质激素受体调节剂波尼松龙的定量构效关系研究: 2013年; 为了探讨糖皮质激素受体调节剂波尼松龙系列的结构和活性之间的关系,首次使用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法对77个靶标分子建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型.在基于配体叠合的基础上,得到了最好的CoMSIA模型(Q2=0.504,R2ncv=0.849,SEE=0.283,F=56.365和R2pred=0.792).模型的三维等势线图分析说明了疏水性基团在R1取代基位置有利于提高活性,亲水性基团在R2取代基位置有利于提高活性.此外,分子对接分析结果显示了与波尼松龙形成一些氢键的氨基酸Asn564,Gln642,Thr739在糖皮质激素受体调节剂中有重要作用.本文得到的结果能够更好地帮助理解糖皮质激素受体调节剂作用机理,并为今后的药物设计与合成提供了新思路.; 王景辉王斌李燕杨银凤杨凌; 关键词：糖皮质激素受体分子对接

HCV复制抑制剂的定量构效关系的研究: 2014年; 选用60个结构多样的HCV复制抑制剂分子作为数据集,随机选择其中46个分子作为训练集,剩余14个分子作为验证集.采用多元线性回归(MLR)和主成分分析(PCA)方法对每个分子的646个理化和结构参数进行了线性回归分析,并分别建立各自的最优模型.结果表明MLR中的逐步和向前法所建模型最佳,模型结果为:训练集R2=0.827,验证集R2=0.850,模型能够直观地反映影响化合物活性的主要因素.该模型将有助于筛选和开发新的HCV复制抑制.; 李燕王德超王景辉韩春晓孙小千张国美张述伟; 关键词：定量构效关系多元线性回归主成分分析

噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构被引量：2: 2017年; 磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4,PDE7 and PDE4)作为特异性水解第二信使3',5'-环腺苷酸的蛋白酶,是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数分析(Co MSIA),研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明,这两类抑制剂的Co MSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是:(1)噻吩环上的R_2取代基为疏水场的敏感区域;(2)嘧啶酮环和R_3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团;(3)噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现,PDE7抑制剂的R_1和R_2取代基,分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息,可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导。; 吴倩高庆平王素青李燕杨凌; 关键词：特征结构

基于吲哚类的ROCK激酶抑制剂定量构效关系的研究: 2015年; 基于计算生物学方法对61个ROCK激酶靶标分子建立三维定量构效关系(3DQSAR)模型.在基于配体叠合的基础上,发现CoMSIA中2个场组合(位阻场和疏水场)为最好的模型(Q2=0.509,R2ncv=0.987,SEE=0.131,F=287.999和R2pre=0.837).基于此模型基础上的三维等势线图形象地说明了在各个位置增加疏水性的大取代基或者亲水性基团有利于提高分子的生物活性.此外,分子对接模拟结果显示了氨基酸Glu170,Met172和Asp232在受体调节剂中发挥着重要作用.这些结果能够帮助深入了解ROCK激酶的作用机理,并且能够为今后的药物设计提供新的方向.; 肖元春李燕杨银凤王景辉杨凌; 关键词：分子对接

螺环哌啶类似物作为DOR激动剂的特征结构研究: 2013年; 阿片受体激动剂与特定阿片受体亚型结合,常用来治疗与外伤、癌症或心脏病相关的严重疼痛,是十分有吸引力的药用物质.阿片受体有3种经典亚型(δ,κ,μ),均有与其对应的激动剂.δ阿片受体(DOR)激动剂因其还有明显的抗焦虑、抗抑郁和器官保护作用,是非常有前景的药物.本文研究了一批共102个N-取代螺环哌啶类似物作为δ阿片受体激动剂的分子,采用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数(CoMSIA)两种分析方法对所有分子进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,其中基于疏水场和氢键供体场参数建立的CoMSIA模型最佳,其模型结果为:Q2=0.501,R2ncv=0.787,R2pre=0.780,证明模型自我吻合良好,同时有较强的内部及外部预测能力.而模型的等势线图分析表明,在R1处引入疏水性的取代基及在R2处引入亲水性的取代基或氢键供体基团对提高激动剂活性有利.这些结论有助于更好地理解N-取代螺环哌啶类似物作为DOR激动剂的机理,为新型的δ阿片受体激动剂的设计和优化提供一定的指导.; 高未敏李燕张述伟杨凌

基于作用机制的氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂的分子设计被引量：1: 2018年; 天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向。本文以59个氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指数(comparative molecular similarity index,Co MSIA)和分子对接方法,深入挖掘影响抑制剂活性的特征结构,以及抑制剂与BACE1间的结合模式和作用力类型,并以此为基础设计新型抑制剂并预测其活性。Co MSIA模拟结果表明,由立体场、静电场、疏水场和氢键供体场4个场组合建立的构效关系模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数Q2=0.48,非交叉验证相关系数Rncv2=0.94,外部预测相关系数Rpre2=0.85;通过分子对接,发现抑制剂占据了靶标的S3、S1和S2'位点,与BACE1之间的结合主要是通过氢键作用力和π-π堆积作用实现的;占据S2'位点的R取代基是立体场、静电场和疏水场影响的敏感区域,氨基恶唑啉核心官能团是氢键供体场的敏感区域。基于以上分析获得的抑制剂特征结构信息及其与蛋白质受体的作用机制,成功设计出了新的分子并预测了抑制活性。实验所得模型和信息,为后续新型BACE1抑制剂的结构优化和改造提供了重要理论依据。; 吴倩高庆平李丹刘莉李燕杨凌; 关键词：特征结构分子设计

系统药理学法研究“上火”与氧化应激之间的关系被引量：8: 2015年; 运用中药系统药理学来分析黄连解毒汤,进而研究"上火"与氧化应激之间的关系.运用系统药理学中的靶点预测和网络药理学部分用来研究黄连解毒汤的抗氧化机制.具体来说,对黄连解毒汤的22个活性组分做靶点预测,发现有38个靶点与之相互作用,其中10个靶点与其抗氧化机制有关.且黄连解毒汤的抗氧化机制在组分水平、靶点水平、靶点对细胞因子水平上都有体现.从药理学角度,黄连解毒汤的抗氧化作用显著,与其在中药中强大的"清火"功能相对照后,就可以看出"上火"与氧化应激密切相关.将系统药理学应用于中药的方法,为"上火"的研究提供了一条新的思路.; 李亚英李燕付新梅何浩然王景辉; 关键词：黄连解毒汤氧化应激

3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学被引量：5: 2016年; 3C-like蛋白酶是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-Co V)等其它冠状病毒的繁殖过程中极为重要的蛋白酶。它已成为人类在抗冠状病毒领域中的研究热点。本文基于计算生物学方法对与MERS-Co V同属的蝙蝠冠状病毒HKU4(HKU4-Co V)的43个肽类3C-like蛋白酶抑制剂分子,建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。在基于配体叠合的基础上,发现比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)中的四个场组合(位阻场、静电场、氢键供体场与氢键受体场)为最优的模型(Q2=0.522,R2ncv=0.996,R2pre=0.904;Q2:交叉验证相关系数,R2ncv:非交叉验证相关系数,R2pre:验证集分子的预测值相关系数),并借助该模型通过分子对接(docking)与分子动力学(MD)方法阐明了配受体结合作用。实验结果表明:(1)基于最优的Co MSIA模型基础上的三维等势图形象地说明了分子基团的位阻作用、静电作用、氢键供体与氢键受体作用对分子生物活性的影响;(2)分子对接研究结果显示了疏水性以及结晶水、氨基酸His166和Glu169在配体和受体结合过程中产生重要作用;(3)分子动力学模拟进一步验证了分子对接模型的可靠性,并发现了两个新的关键氨基酸Ser24与Gln192,它们与配体产生了两个较强的氢键。此外,根据这些结果,一些新的具有潜在抑制活性的肽类化合物作为3C-like蛋白酶抑制剂被获得。以上结果能够帮助深入了解3C-like蛋白酶与肽类抑制剂的作用机理,并且能够为今后的抗MERS-Co V药物设计提供有价值的参考。; 林峰付新梅王超蒋思宇王景辉张述伟杨凌李燕; 关键词：三维定量构效关系分子对接分子动力学

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