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国家自然科学基金(30740080): 作品数：13 被引量：106H指数：7; 相关作者：王禹张国明张大为刘秀华李晓燕更多>>; 相关机构：中国人民解放军总医院济南军区总医院济南军区联勤部更多>>; 发文基金：国家自然科学基金更多>>; 相关领域：医药卫生更多>>

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依达拉奉与缺血后处理对急性心肌缺血再灌注损伤的影响被引量：19: 2008年; 目的观察依达拉奉进行药物后处理对急性心肌缺血再灌注损伤的影响。方法40只大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组(简称"再灌注组")、缺血后处理组(简称"后处理组")、依达拉奉动脉给药组(简称"动脉途径组")和依达拉奉静脉给药组(简称"静脉途径组"),每组8只。建立大鼠急性心肌缺血再灌注模型,描记术中心电图变化,于再灌注末检测血流动力学指标,测定血清肌酸激酶同功酶(CK-MB)及丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)活力,采用伊文思蓝和三苯基氯化四氮唑(TTC)染色方法确定梗死以及缺血的心肌范围。结果与再灌注组相比,后处理组、动脉途径组的心肌梗死范围明显减小,CK-MB、MDA的水平明显降低(P<0.01),SOD活力增加(P<0.05);静脉途径组与再灌注组相比,心肌梗死范围减小,CK-MB、MDA水平降低,SOD活力增加(P<0.05)。上述指标后处理组、动脉途径组和静脉途径组间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于急性缺血的心肌,在再灌注前注射依达拉奉进行药物后处理可减轻心肌缺血再灌注损伤,保护强度与机械性缺血后处理接近,有效清除氧自由基、提高机体抗氧化应激能力是两者的共同机制;主动脉根部-冠脉注射途径给药的保护效果不逊于静脉注射途径。; 张永明王禹刘秀华张大为张威张国明杨菲菲; 关键词：缺血后处理药物后处理

乳酸和饱和氢盐水联合药物后适应减轻大鼠心肌再灌注损伤的研究: 2013年; 目的探讨乳酸和氢饱和盐水能否减轻心肌细胞损伤。方法 72只SD大鼠随机分为假手术、缺血再灌注(R/I)、机械后适应(Post,再灌注/缺血时间为20/20 s×4)、乳酸(Lac,微量注射器心肌注射乳酸)、氢饱和盐水(Hyd,微量注射器心肌注射低剂量氢饱和盐水)和乳酸+氢饱和盐水组(Lac+Hyd,微量注射器心肌注射乳酸和低剂量氢饱和盐水)6组。测定再灌注3 min后右心房血浆pH值,处死大鼠取心肌组织测定MDA和SOD含量;另测定24 h后血流动力学、动脉血心肌酶含量和心肌梗死面积。结果 Lac+Hyd组再灌注后3 min右心房血浆pH值显著低于R/I组(7.32±0.06 vs.7.43±0.03,P<0.05),MDA含量显著低于R/I组[(1.14±0.16)nmol/mg pro vs.(1.56±0.21)nmol/mg pro,P<0.05],SOD含量高于R/I组[(57.92±15.12)U/mg pro vs.(35.48±12.46)U/mg pro,P<0.05]。再灌注24 h后,Lac+Hyd组CK[(579.00±223.61)U/L vs.(1268.52±211.53)U/L,P<0.05]和CK-MB[(392.94±166.25)U/L vs.(962.21±273.80)U/L,P<0.05]含量显著低于R/I组,心肌梗死面积比例显著低于R/I组(27.01%±6.56%vs.49.18%±8.52%,P<0.05)。以上指标均与Post组相比均无明显差异(P均>0.05)。Lac组和Hyd组CK和CK-MB含量显著低于R/I组,显著高于Post组Lac+Hyd组(P均<0.05),但心肌梗死面积比例同R/I组比较无统计学差异(P>0.05)。结论局部注射乳酸和氢饱和盐水可较好模拟机械后适应,有效减轻心肌细胞损伤。; 张国明沈虹孙媛媛刘丽凤王禹李晓燕许琳谈红陈瑞敏; 关键词：心肌再灌注损伤酸中毒乳酸

应激活化蛋白激酶在大鼠缺血后适应中的变化及其对细胞凋亡影响的研究被引量：7: 2009年; 目的:探讨应激活化蛋白激酶(JNK MAPK)在大鼠缺血后适应中的变化,并进一步分析其对细胞凋亡的影响。方法:60只SD大鼠随机分为假手术(Sham)、缺血再灌注(R/I)、后适应(Post)、JNK抑制剂(I JNK)、JNK激活剂+后适应(Ani+Post)和JNK激活剂(Ani)6组,建立急性心肌梗死再灌注和缺血后适应模型,在再灌注开始前5min经颈静脉注射抑制剂(SP600125,6mg/kg)和激动剂(anisomycin,2mg/kg)。再灌注6h后处死取心肌组织测定磷酸化JNK(P-JNK)、TNFα、Caspase-8、Bcl-2、Bax,并提取胞浆测定其中细胞色素c(Cyt-c);各组其余大鼠再灌注24h后测定血流动力学,抽血测定心肌酶,取心脏进行TUNEL凋亡检测或使用伊文氏蓝-三苯基氯化四氮唑法检测心肌梗死面积。结果:后适应组可显著改善缺血对左室压力最大上升/下降速度、心率血压积的抑制,限制心肌梗死面积,减轻细胞凋亡和坏死,抑制了P-JNK的生成(1.12±0.21 vs 1.90±0.32,P<0.05);同时,伴随TNFα和Caspase-8表达显著减少,Bcl-2的升高和Bax的降低,胞浆Cyt-c(0.33±0.04 vs 1.00±0.11,P<0.05)含量明显减少。I JNK组可以模拟后适应在信号分子的上述变化,从而表现出显著的心肌保护作用[凋亡指数:(6.23±2.43)%vs(18.22±5.10)%,P<0.05;心肌梗死面积:(23.44±6.34)%vs(42.31±8.21)%,P<0.05]。反之,Ani+Post则因为JNK激活剂的应用,部分抵消了后适应的保护效应,在心肌酶、心肌凋亡和梗死面积方面表现出保护作用的减弱[凋亡:(14.12±2.00)%vs(18.22±5.10)%,P>0.05;心肌梗死面积:(35.27±5.28)%vs(42.31±8.21)%,P>0.05]。结论:后适应可以抑制JNK MAPK在再灌注损伤中的磷酸化,并通过P-JNK MAPK的减少抑制TNFα细胞受体途径和Bcl-2/Bax线粒体途径,从而减少细胞凋亡。; 张国明王禹李天德张大为刘秀华杨菲菲; 关键词：缺血后适应急性心肌梗死再灌注损伤应激活化蛋白激酶

乳酸和低剂量依达拉奉联合药物后适应通过线粒体途径减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤被引量：13: 2013年; 目的探讨乳酸和低剂量依达拉奉能否模拟机械后适应发挥有效的心肌保护作用。方法108只雄性SD大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组（I／R组）、后适应组（IP组）、乳酸组（乳酸60μl，Lac组）、低剂量依达拉奉组（依达拉奉3μg／kg，Eda组）和乳酸＋低剂量依达拉奉组（乳酸60μl＋依达拉奉3μ/kg，Lac＋Eda组）6组，每组18只。首先建立急性心肌梗死再灌注模型，然后于再灌注即刻根据分组分别进行干预，在梗死边缘分别注射不同药物或生理盐水。测定再灌注10min后右心房血浆pH值，于不同时间点处死大鼠，TUNEL法测定心肌凋亡指数，伊文斯兰一氯化三苯基四氮唑双染法测定心肌缺血面积和心肌梗死面积，分光光度法测定线粒体吸光度、心肌组织丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）含量，Westernblot法测定凋亡途径信号分子Bcl-2、Bax和细胞色素c（Cyt—c）的表达水平。结果IP组大鼠右心房血浆pH值显著低于I／R组（P〈0．05），缺血心肌组织MDA含量显著低于I／R组（P〈0．05），SOD含量显著高于I／R组（P〈0．05）。Lac组和Lac＋Eda组右心房血浆pH值与IP组相似（7．32±0．07，7．32±0．04比7．33±0．03，P均〉0．05）。Eda组和Lac＋Eda组心肌组织MDA、SOD含量均与IP组相似[分别为（1．15±0．18），（1．17±0．12）比（1．12±0．37）nmol／mg蛋白，P均〉0．05，和（53±13），（53±16）比（58±13）U／mg蛋白，P均〉0．05]。Lac＋Eda组线粒体吸光度各时间点均显著高于I／R组（P均〈0．05），心肌组织Bcl-2含量显著高于I／R组（1．02±0．19比0．02±0．01，P〈0．05），Bax含量和胞浆中Cyt—c含量均显著低于I／R组（分别为0．38±0．07比2．40±0．45，P〈0．05，和0．78±0．05比6．54±1．86，P〈0．05），CK和CK-MB含量均显著低于I／R组[分别为（849±228）比（1249±211）U／L，P〈0．05，和（470; 张国明王禹李晓燕许琳孙媛媛李玉珍刘丽凤; 关键词：心肌再灌注损伤乳酸自由基清除剂

渐进延长后适应通过MAPK途径减轻再灌注损伤被引量：6: 2013年; 目的探讨后适应不同模式对大鼠急性心肌缺血-再灌注损伤的影响，并进一步研究丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）在其中的作用。方法60只SD大鼠随机（随机数字法）分为假手术组（Sham）、缺血-再灌注组（I／R）、渐进缩短后适应组（GDR，后适应处理方案短暂再灌注／缺血时间为30／10-25／15—15／25—10／30s）、标准后适应组（ER，后适应处理方案为20／20s×4）和渐进延长后适应组（GIR，后适应处理方案短暂再灌注／缺血时间为10／30—15／25-25／15—30／10s）5组，建立急性心肌梗死和缺血后适应模型。再灌注6h后每组取3只处死，取心肌组织用Western Blot方法测定磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶（P-ERK）、磷酸化应激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，P-JNK）、磷酸化p38 MAPK（P—p38）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）在心肌组织中的表达及细胞色素c在胞浆中的表达；各组其余大鼠再灌注24h后测定血流动力学，抽血测心肌酶，取心脏进行TUNEL凋亡检测。统计学多组间比较应用单因素方差分析，组间差异两两比较应用q检验。结果三种后适应处理组均有显著的心肌保护作用（P〈0．05），其中GIR组最为明显，其次是ER组，GDR组最不明显。GIR组同ER组相比，细胞凋亡指数和血清标志物水平更低；P—ERK表达水平高于ER组[（1．82±0．22）vs．（1．54±0．32），P〈0．05]，同时P-p38[（0．82±0．26）vs．（1．63±0．24）]，P-JNK[（0．76±0．28）vs．（1．33±0．21），TNF-α[（0．62±0．20）vs．（1．00±0．12）]，Caspase-8[（0．61±0．21）vs．（1．004±0．30）]，Cyt—c[（0．66±0．16）vs．（1．68±0．22）]表达水平低（以上P〈0．05）。在以上指标中渐进延长后适应组均显著优于渐进缩短后适应组。结论渐进延长后适应较标准后适应能显著减; 张国明王禹李天德李晓燕许琳孙媛媛; 关键词：缺血-再灌注损伤丝裂原活化蛋白激酶细胞色素C 肿瘤坏死因子Α

依达拉奉药物后处理对急性心肌缺血再灌注损伤保护作用的实验研究被引量：23: 2008年; 目的探讨新型自由基清除剂依达拉奉进行药物后处理是否具有减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。方法垫扎球囊法建立大鼠急性心肌缺血再灌注模型，给予冠状动脉左前降支缺血45min，再灌注180min。所有动物随机分为6组（每组8只）：（1）假手术组；（2）心肌缺血再灌注组；（3）心肌缺血后处理组；（4）动脉给药1组（依达拉奉3mg／kg主动脉根部给药）；（5）动脉给药2组（依达拉奉10mg／kg主动脉根部给药）；（6）静脉给药组（依达拉奉10mg／kg右股静脉给药）。于再灌注3h末检测血流动力学指标，测定血清肌酸激酶同工酶（CK—MB）及丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）活力、一氧化氮（NO）水平，采用伊文思蓝和三苯基氯化四氮唑（TTC）染色的方法确定梗死以及缺血的心肌范围。结果后处理组、动脉给药1组、动脉给药2组的心肌梗死范围比缺血再灌注组（17．2±5．7）％分别减少了54％（8．5±2．4）％、42％（9．9±3．9）％、45％（9．3±4．0）％，CK-MB水平分别降低了59％、55％、58％（P〈0．01），MDA、NO的水平显著降低（均P〈0．01），SOD活力增加（均P〈0．05）。静脉给药组（12．8±5．9）％比缺血再灌注组心肌梗死范围减少了25％，CK-MB水平降低了42％，MDA水平降低，SOD活力增加（P〈0．05）；而NO减少无统计学意义。结论对于急性缺血的心肌，在再灌注前注射依达拉奉进行药物后处理可以减轻心肌缺血再灌注损伤，保护强度与缺血后处理接近，均具有清除活性氧、提高机体抗氧化应激的能力；主动脉根部注射途径可能是一种更加有效的药物后处理方式。; 张永明王禹刘秀华张大为; 关键词：心肌再灌注损伤缺血后处理依达拉奉

依达拉奉药物后处理与缺血后处理对急性缺血再灌注心肌保护作用的对比实验研究被引量：9: 2008年; 目的:探讨新型自由基清除剂依达拉奉的药物后处理是否对急性心肌缺血再灌注损伤有保护作用,与缺血后处理对比,并分析其可能机制。方法:建立大鼠急性心肌缺血再灌注模型。40只大鼠随机分为5组(每组8只):①假手术组;②缺血再灌注组;③缺血后处理组;④依达拉奉主动脉根部注射组(依达拉奉1组);⑤依达拉奉股静脉注射组(依达拉奉2组)。进行心电及血流动力学监测,测定血清肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)、丙二醛(MDA)活性及超氧化物歧化酶(SOD)活力,采用伊文思蓝-TTC染色确定梗死及缺血的心肌范围。采用Westernblot印迹检测心肌组织中Bax和Bcl-2蛋白的表达。结果:与缺血再灌注组相比,缺血后处理组、依达拉奉1组和依达拉奉2组的心肌梗死面积显著减少,CK-MB、MDA的水平显著降低,SOD活力增加(P<0.05～0.01),差异均有统计学意义。上述指标缺血后处理组、依达拉奉1组和依达拉奉2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。缺血后处理组、依达拉奉1组心肌组织Bcl-2蛋白表达分别是缺血再灌注组的1.8倍和1.7倍,Bax蛋白的表达分别是缺血再灌注组的0.52倍和0.54倍(P均<0.05),差异均有统计学意义。结论:对于急性缺血的心肌,在再灌注前注射依达拉奉进行药物后处理可减轻心肌缺血再灌注损伤,保护强度与机械性缺血后处理接近,有效清除氧自由基、提高机体抗氧化应激的能力以及降低凋亡指数(Bax/Bcl-2)是二者的共同机制;主动脉根部—冠状动脉注射途径给药的保护效果不差于静脉注射途径,可能是一种临床上适宜的药物后处理方式。; 王禹张永明刘秀华张大为姚树桐; 关键词：缺血再灌注损伤缺血后处理药物后处理

后适应渐进模式通过线粒体途径减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤被引量：11: 2010年; 目的探讨后适应不同模式对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤的影响,并进一步研究线粒体途径在其中的作用.方法 60只SD大鼠随机分为假手术（Sham）组、缺血再灌注（R/I）组、后适应逆向模式（R-Post,后适应处理方案短暂再灌注/缺血时间为30/10 s,25/15 s,15/25 s,10/30 s）组、后适应标准模式（S-Post,后适应处理方案为20/20 s x 4）组和后适应渐进模式（G-Post,后适应处理方案短暂再灌注/缺血时间为10/30 s,15/25 s,25/15 s,30/10 B）组,共5组,建立急性心肌梗死再灌注和缺血后适应模型.再灌注6 h后每组取4只处死,取心肌组织用Western blot方法测定B细胞淋巴瘤/自血病-2（Bcl-2）、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关抗原（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）在心肌组织中的表达及细胞色素C（Cyt-c）在胞浆中的表达.各组其余大鼠再灌注24 h后测定血液动力学,抽血测心肌酶,取心脏进行TUNEL凋亡检测和梗死面积测定.结果三种后适应处理方案Bax、Cyt-c、Caspase-9、凋亡指数、心肌酶释放均显著低于R/I组（P均〈0.05）,同时三种后处理方案Bcl-2水平均显著高于R/I组（P均〈0.05）,其中G-Post组最为明显,其次是S-Post组,R-Post组最不明显.G-Post组同S-Post组比较,Bax（0.35±0.10比0.50±0.02,P〈0.05）、Cyt-c（O.66±0.16比1.68±0.22,P〈0.05）、Caspase-9（0.61±0.17比1.66±0.55,P〈0.05）的表达水平均较低,心肌酶释放水平低[CK：（251.00±45.16）U/L比（388.56±75.01）U/L,P〈0.05;CK-MB：（146.00±60.12）U/L比（291.16±52.41）U/L,P〈0.05],凋亡指数小[（4.32 ±1.16）%比（8.58 ±1.12）%,P〈0.05].同时Bcl-2表达水平高于S-Post组（2.00 ±0.34比1.40±0.18,P〈0.05）.在以上指标中渐进模式均显著优于逆向模式.结论后适应渐进模式减轻心肌再灌注损伤程度较标准模式显著,线粒体途径在其中发挥了重要作用.; 张国明王禹李天德张大为刘秀华杨菲菲张慧孙瑜张亮; 关键词：心肌再灌注损伤线粒体

乳酸和氢盐水联合后适应减轻心肌细胞凋亡被引量：3: 2015年; 目的探讨乳酸和饱和氢盐水能否模拟后适应通过丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）减轻心肌细胞凋亡.方法在济南军区总医院108只SD大鼠随机（随机数字法）分为假手术组、缺血-再灌注组（R/Ⅰ组,移除球囊后立即在缺血部位分三点注射生理盐水共计60μL,而后持续再灌注）、后适应组（M-Post组,后适应处理方案为20/20 s× 4,移除球囊后立即在缺血部位分三点注射生理盐水共计60 μL,而后持续再灌注）、乳酸组（Lac组,再灌注即刻微量注射器在缺血心肌部位分三点注射乳酸60 μL,而后持续再灌注）、饱和氢盐水组（Hyd组,再灌注即刻微量注射器在缺血心肌部位分三点注射氢盐水60μL,而后持续再灌注）、乳酸＋饱和氢盐水组（Lac＋ Hyd组,再灌注即刻微量注射器在缺血心肌部位分三点注射乳酸和氢盐水各60μL,而后持续再灌注）,每组18只.心肌缺血45 min制作急性心肌梗死模型,测定每只大鼠再灌注3min后右心房血浆pH值.再灌注3min后每组取6只处死,取心肌组织采用硫代巴比妥酸法和分光光度计法测定心肌组织MDA含量和SOD活性.另再灌注30 min后每组取6只处死,取心肌组织用Western blot方法分别测定磷酸化MAPK（p38/JNK和ERK）、TNF-α、Caspase-8的表达.另再灌注24h后各组剩余6只大鼠测定血流动力学,处死后取心脏进行TUNEL凋亡检测.统计学多组间比较应用单因素方差分析,如组间差异显著则两两比较应用q检验.结果 Lac＋ Hyd组再灌注后3rain右心房血浆pH值显著低于R/I组（7.32±0.06）vs.（7.43 ±0.03）,P＜0.05; MDA含量显著低于R/I组（1.14±0.16） nmol/mgpro vs..（1.56±0.21）nmol/mgpro,P＜0.05;SOD含量显著高于R/I组（57.92±15.12） U/mgpro vs.（35.48 ±12.46） U/mgpro,P＜0.05.Lac＋ Hyd组再灌注30 min后心肌组织P-p38 （0.46±0.06）vs.（2.18±0.32）,P＜0.05;和P-JNK含量（0.59±0.03）vs.（1.62±0.29）,P＜0.05,显著低于R/I组,TNF-α�; 张国明刘科卫李晓燕许琳孙媛媛谈红沈虹王晓菲; 关键词：凋亡药物后适应乳酸丝裂原活化蛋白激酶

大鼠心肌缺血后适应对p38丝裂原活化蛋白激酶及细胞凋亡的影响被引量：18: 2010年; 目的研究大鼠缺血后适应对p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及细胞凋亡的影响。方法将60只大鼠随机分为假手术组(Sham组)、缺血再灌注组(R/I组)、后适应组(Post组)、SB203580组(I_p38组)、anisomycin+后适应组(Ani+post组)和anisomycin组(Ani组)6组,每组10只。建立急性心肌梗死再灌注模型,抑制剂(SB203580,1mg/kg)和激动剂(anisomycin,2mg/kg)在再灌注开始前5min经颈静脉注射。再灌注6h后,每组处死3只大鼠,取心肌组织测定磷酸化p38(P-p38)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、Caspase-8、Bcl-2和Bax,并提取胞浆测定细胞色素C(Cyt-c)。再灌注24h后,各组剩余大鼠测定血流动力学,并抽血测定心肌酶,取心脏进行TUNEL凋亡检测或采用伊文氏蓝-三苯基氯化四氮唑法检测心肌梗死面积。结果再灌注6h后,Post组和I_p38组的P-p38MAPKIOD值明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组明显高于Post组(P均<0.05),Ani+post组明显低于R/I组(P<0.05);Post组和I_p38组的TNF-α和Caspase-8IOD值均明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组均明显高于Post组(P均<0.05),Ani+post组的TNF-αIOD值明显低于R/I组(P<0.05);Post组和I_p38组的Bcl-2IOD值明显高于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组明显低于Post组(P均<0.05);Post组和I_p38组的BaxIOD值明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组明显高于Post组(P均<0.05);去除线粒体后胞浆中Cyt-c的表达,Post组和I_p38组明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组明显高于Post组(P均<0.05)。再灌注24h后,R/I组的心率血压乘积(RPP)和左心室压力最大上升/下降速度(±dp/dtmax)均明显低于Post组和I_p38组(P均<0.05),Post组明显高于Ani+post组和Ani组(P均<0.05);Post组和I_p38组的AI明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组明显高于Post组(P均<0.05);Post组、I_p38组和Ani+post组的CK和CK-MB值均明显低于R/I组(P均<0.05),Ani+post组和Ani组均明显高于Post组(P均<0.05);Post组和I_p38组的梗死心肌面积和缺血心肌面�; 张国明苏绍萍王禹李天德李晓燕谈红张大为张慧刘丽凤; 关键词：缺血后适应急性心肌梗死再灌注损伤 P38丝裂原活化蛋白激酶

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