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重组人血清白蛋白/干扰素α2a融合蛋白的药效学、药代动力学及安全性评价被引量：7: 2012年; 目的对具有独立自主知识产权的注射用重组人血清白蛋白／干扰素α2a融合蛋白新药的临床前药效学、药代动力学和安全性评价进行研究。方法通过重组人血清白蛋A／干扰素α2a融合蛋白（rHS-IFNα2a）对HepG22．2．15分泌乙型肝炎病毒（HBV）细胞作用产生的抗病毒进行体外药效学评价；以给药后的食蟹猴体内2＇-5’寡腺昔酸合成酶活性作为干扰素药效学标志基因表达考察药效动力学指标；药代动力学观察了不同剂量的挖^125rHSA／IFNα2a单次皮下注射给予小鼠、大鼠后，各组织器官的分布、排泄情况及rHSA／IFNα2a单次和多次皮下注射给予食蟹猴后其体内的代谢情况：安全性评价中，安全药理学研究观察了rHSA／IFNα2a对小鼠中枢神经系统及对狗呼吸和心血管系统功能的影响：毒理学研究观察了rHSA／IFNα2a单次注射给予小鼠（皮下和静脉）、食蟹猴（皮下）的毒性反应，及反复皮下注射给予大鼠和食蟹猴的毒性反应，食蟹猴反复给药的毒性试验中还伴行了毒代动力学的研究。妊娠Wistar大鼠皮下注射给予rHSA／IFNα2a对孕鼠生殖能力及胎仔的影响。结果试验药物rHSA／IFNα2a和阳性对照品（PEG-rhlFNα2a）的最大无毒剂量为3．13×10^3IU／ml，当以低于最大无毒剂量的rHSA／IFNα2a和阳性对照品处理HepG22．2．15细胞，显示细胞分泌HBV病毒的能力受到抑制。细胞上清液中的HBV核酸量随时间而减少，HBV的S抗原和e抗原表达也同步受到抑制，与PEG．rhlFNα2a对HBV病毒分泌的相对抑制率检测结果相同。药代动力学研究结果显示静脉rHSA／IFNα2a给药组和对照组的t1／2分别为（88．88±9．65）h和（35．81±4．91）h：食蟹猴皮下注射末端半衰期较长为61．20-83．57h。安全药理学研究表明单次皮下注射重组人血清白蛋白／干扰素α2a融合蛋白在100、300、600gg／kg剂量范围内对小鼠中枢神�; 富岩马金玲孙丽杜杰张延林徐楠楠孙云霞于在林; 关键词：白蛋白类干扰素Α 重组蛋白质类药代动力学

两种具长效性重组人血清白蛋白/干扰素α融合蛋白表达工程菌的构建及融合蛋白的理化特性研究被引量：6: 2011年; 目的对两种长效干扰素α融合蛋白原料药的理化特性多项指标开展分析和进行比较。方法利用基因工程技术分别构建了可高效表达重组人血清白蛋白/干扰素α2a融合蛋白(rHSA/IFNα2a)或重组人血清白蛋白/干扰素α2b融合蛋白(rHSA/IFNα2b)的毕赤酵母工程菌。融合蛋白直接分泌到组分简单的无机盐培养基中,并经特别建立的高效分离纯化工艺进行纯化,随后对两个融合蛋白进行详尽的理化特性分析。结果获得的融合蛋白纯度在98%以上;N端前15个氨基酸序列与理论序列相同;质谱分子量分别为85640.8D和85781.5D;圆二色光谱分析比对蛋白空间构象未变;等电点pI约在5.1左右;为非糖基化蛋白;紫外光谱呈典型蛋白质光谱;自由巯基含量测定值为1.4;肽图批次间一致;肽质量指纹图谱可匹配分别达83%和82%;对制备的2个融合蛋白原料药中的细菌内毒素、宿主蛋白质、外源性DNA、甲醇和甘油的残留量检测符合标准要求;融合蛋白的免疫学鉴别为阳性;体外细胞生物比活性约为2.5×105IU/mg,并且2个融合蛋白生物比活性测定值无不同,由此,获得了符合临床用药标准的原料药。结论研究所获得的结果可以作为指导《注射用重组人血清白蛋白/干扰素α2a融合蛋白》和《注射用重组人血清白蛋白/干扰素α2b融合蛋白》2个新药的原料药生产质量标准的建立和检定方法的确定。; 富岩韩国杨小楠富俞淞邢静胡俊霞陈颖云文琦于在林; 关键词：干扰素Α 血清白蛋白重组融合蛋白质类

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“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09301-008N20)

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