国家科技重大专项(2012ZX09301002-004)
- 作品数：44 被引量：426H指数：13
- 相关作者：王晓良刘建勋彭英陈乃宏李磊更多>>
- 相关机构：北京协和医学院药物研究所中国医学科学院北京协和医学院中国中医科学院西苑医院更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项国家自然科学基金北京市自然科学基金更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 线粒体损伤与阿尔采末病被引量：3
- 2013年
- 阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)是引起老年人痴呆最主要的神经退行性疾病,其发病机制尚不明确。大量研究表明AD与脑内能量代谢障碍密切相关,氧化损伤可能是AD最早期的病变特征,提示线粒体功能障碍可能是AD发病机制的关键环节。近年来,以线粒体损伤为靶点已成为AD治疗的新策略。该文综述了AD中线粒体结构和功能的改变以及目前相关药物的最新研究进展。
- 雷慧王晓良彭英
- 关键词：阿尔采末病线粒体凋亡抗氧化剂
- GSK3在抑郁症发病机制中的研究进展被引量：4
- 2014年
- 尽管锂制剂在临床上使用了几十年,但其确切机制并不清楚。人们通过研究认识到锂可能是通过抑制糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)而发挥抗抑郁作用的。锂可以调控GSK3下游的许多分子,许多抗抑郁类药物可以调控GSK3的信号。使用药理方法或基因沉默方法抑制GSK3均具有稳定情绪、抵抗抑郁的作用,这些研究表明GSK3可能是抗抑郁的潜在靶点。近些年来对GSK3在神经生物学中的作用机制的研究进一步证实了锂可能是通过作用于GSK3来达到治疗目的的。如GSK3可以调节生物体应激反应、炎症反应、神经发生、5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)传递过程,并参与生物周期节律的调控。因此,特异的GSK3抑制剂能否在临床上发挥抗抑郁作用有待进一步研究。该文对GSK3在应激反应、炎症反应、神经发生、5-HT传递过程以及生物周期节律这五个方面对抑郁发病机制的研究进行了综述。
- 陈姣楚世峰王真真陈乃宏
- 关键词：抑郁症炎症神经发生周期节律
- 依折麦布对非酒精性脂肪肝模型金黄地鼠血清生化指标的影响被引量：3
- 2016年
- 目的采用氢质子磁共振波谱(1H-MRS)和磁共振成像(MRI)技术构建金黄地鼠非酒精性脂肪肝的药效学评价体系,并初步评价依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝病模型的影响。方法将30只雄性金黄地鼠随机分为正常对照组、模型对照组和依折麦布组,每组10只。正常对照组给予正常饲料,模型对照组和依折麦布组给予高脂饲料,2周后依折麦布组开始灌胃依折麦布2.7 mg·kg^(-1)·d^(-1)。给药第12周时,采用德国布鲁克7.0T小动物MRI检查肝脏和内脏脂肪含量,并对肝组织进行病理学分析。处死前收集金黄地鼠血清,检测血清中血脂和转氨酶水平。结果与正常对照组比较,模型对照组金黄地鼠肾周及腹股沟脂肪显著增加;依折麦布组动物肝脏组织中未出现脂滴空泡,肾周及腹股沟脂肪减少。正常对照组肝脏脂质子峰强度与水质子峰强度比值(MWR)为17.64±8.97,模型对照组为270.28±110.44,依折麦布组为57.19±27.49,差异有统计学意义(P<0.01)。正常对照组多不饱和指数(PUI)为0.035±0.023,模型对照组为0.007 2±0.005 3,依折麦布组为0.024±0.019,差异有统计学意义(P<0.01);与正常对照组比较,模型对照组血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著升高(P<0.01);与模型对照组比较,依折麦布组血清TG、TC、FFA、LDLC、ALT和AST含量显著降低(P<0.01)。结论1H-MRS和MRI技术可应用于构建金黄地鼠非酒精性脂防肝的药效学评价体系,依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝有显著的改善作用。
- 史会杰朱海波
- 关键词：依折麦布金黄地鼠磁共振波谱磁共振成像
- 帕金森病脑脊液和血液生物标志物的研究进展被引量：5
- 2016年
- 帕金森病(PD)是一种慢性神经退行性疾病。目前PD的诊断主要依据临床症状和体征及对抗PD药物的治疗反应,早期诊断的准确度不高,而灵敏度、特异度较高的生物标志物为疾病早期诊断和新药研发提供了途径。本文从PD的病理机制对脑脊液和血液来源的生物标志物研究现状进行总结,多巴胺代谢产物二羟苯乙酸、路易小体内的α-突触核蛋白及其相关蛋白、氧化应激产物8-羟基脱氧鸟苷和抗氧化剂尿酸、炎症免疫反应因子白细胞介素和神经营养因子等候选生物标志物涉及到PD不同发展阶段。为提高PD早期诊断和药物疗效评估的准确度,建议采用组合生物标志物,即不同机制的生化标志物、影像学和临床症状等手段进行综合评价。
- 崔丹丹王晓良彭英
- 关键词：帕金森病生物标志物脑脊液血液
- 金黄地鼠动脉粥样硬化发展过程中的NMR代谢组学研究被引量：24
- 2013年
- 采用核磁共振代谢组学法,动态观察金黄地鼠动脉粥样硬化过程中的代谢轮廓的改变,寻找动脉粥样硬化演进过程中的生物标志物。运用高脂饲料喂饲法复制金黄地鼠动脉粥样硬化模型,并收集不同时间点的血样,采用核磁共振波谱仪检测并进行主成分分析。研究结果表明,随着造模时间的推进,金黄地鼠血浆代谢轮廓呈现动态演变,在动脉粥样硬化进展中,不仅其脂质代谢发生了紊乱,而且还伴随着糖代谢、氨基酸代谢的紊乱以及炎症和氧化应激的出现。该研究加深了对动脉粥样硬化发病机制的认识,说明代谢组学是研究该疾病的有效手段。
- 江春迎杨康敏杨柳苗朝霞王映红朱海波
- 关键词：动脉粥样硬化金黄地鼠代谢组学核磁共振
- 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集、PGI_2/TXA_2比值和纤溶系统活性的影响被引量：3
- 2015年
- 目的观察2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集及前列环素/血栓素A2和纤溶系统的影响。方法大鼠随机分为正常对照组、2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(1.3、3.9、12.9 mg·kg-1)给药组和噻氯匹定组。2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐静脉给药30 min后,腹主动脉取血,血小板聚集仪检测血小板聚集率,流式细胞术测定血小板表面CD62p的表达,放免法检测大鼠血浆血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α含量,酶联免疫分析法检测组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活物抑制物1的含量。结果 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在对抗二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸和凝血酶4种诱导剂引起的血小板聚集中,可显著的、剂量依赖性的抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板聚集,降低血小板表面CD62p的表达,增加大鼠血浆前列环素代谢物6-酮-前列腺素F1α含量,对血栓素A2代谢物血栓素B2无影响,2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐还明显减少纤溶酶原激活物抑制物1含量,不影响血浆中组织型纤溶酶原激活剂的含量。结论 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐可明显抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集和活化,升高前列环素/血栓素A2比值,增强纤溶系统活性。
- 杨宏艳王玲李江徐少锋王伟平彭英王晓良
- 关键词：血小板聚集前列腺素I2
- 化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究被引量：2
- 2016年
- 本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Western blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用。结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P<0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P<0.001),增加机体胰岛素敏感性(P<0.01),降低血TC(P<0.01)和血TG(P<0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC_(50)=0.34μmol·L^(-1)),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P<0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c(lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-Co A carboxylase,ACC)的表达。提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用。
- 周莹李秀丽易琴张晓琳田金英王冬梅吴松叶菲
- 关键词：单纯性脂肪肝蛋白酪氨酸磷酸酶1B胰岛素抵抗
- 布格呋喃抗焦虑及抑郁作用的电生理机制被引量：4
- 2013年
- 研究布格呋喃(AF-5)抗焦虑及抑郁作用的电生理学机制。采用全细胞膜片钳技术,观察AF-5对原代培养大鼠皮层神经元上电压依赖性钠离子通道、电压依赖性钾离子通道、电压依赖性L-型钙离子通道、γ-氨基丁酸(GABA)依赖的氯离子通道以及稳定转染于HEK293细胞系上Kv2.1通道电流的影响。结果表明,AF-5能明显抑制原代培养大鼠皮层神经元上电压依赖性延迟整流钾电流(IK(DR))、L-型钙通道电流(IL-Ca)以及稳定转染于HEK293细胞系上Kv2.1通道电流,其IC50分别为6.17、4.4和5.29μmol.L 1,但对电压依赖性钠通道电流(INa)、瞬时外向钾电流(IK(A))以及GABA介导的氯离子通道电流的抑制作用较弱。研究表明,AF-5的抗焦虑及抑郁作用可能与其抑制以Kv2.1为主的神经元IK(DR)及IL-Ca有关。
- 陈春林王伟平王玲王晓良
- 关键词：布格呋喃KV2
- 脉抒抑制ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化形成的作用被引量：1
- 2016年
- 本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用紫外液相色谱-质谱联用(LC-UV-MS)技术对脉抒的化学成分进行分析;采用特制高脂喂养建立ApoE^(-/-)动脉粥样硬化小鼠模型,观察口服不同剂量(1、2和4 g·kg^(-1)·d^(-1))脉抒10周后ApoE^(-/-)小鼠血脂水平(总胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇)的变化;分离主动脉全长,采用油红O染色,观察主动脉全长斑块形成;对主动脉根部冰冻切片分别采用油红O及天狼星红染色,观察主动脉根部斑块形成;采用动态可视化微血管观察系统,观察小鼠体内白细胞-内皮细胞黏附作用;用免疫组化方法检测主动脉根部斑块中巨噬细胞标记物CD68表达变化,观察巨噬细胞在斑块中的聚集情况。结果显示,脉抒中含有黄酮类(9.5%)、多糖类(8.9%)和植物甾醇类化合物(23.8%)等成分;模型对照组血清血脂水平较空白对照组明显升高,脉抒给药组在4 g·kg^(-1)剂量下血清总胆固醇水平较模型组显著降低,在1、2和4 g·kg^(-1)剂量下血清甘油三酯含量、斑块与内皮面积占比均较模型组显著降低;2和4 g·kg^(-1)剂量给药组主动脉根部斑块面积值、微循环中白细胞滚动速率较模型对照组显著改善;1和2 g·kg^(-1)给药组斑块胶原纤维含量明显较高,动脉根部斑块中巨噬细胞数量明显减少。上述结果提示,脉抒能降低高脂诱发动脉粥样硬化模型小鼠血脂水平,改善小鼠微循环中白细胞与内皮细胞黏附状况,说明脉抒有效抑制动脉粥样硬化模型小鼠主动脉中斑块形成的作用,可能与其减少斑块内巨噬细胞数量有关。
- 甘文强高林黄永刚张瑞萍杨柳王青春范佳文朱海波
- 关键词：APOE-/-小鼠动脉粥样硬化巨噬细胞白细胞黏附
- 多奈哌齐抑制钠通道和N-甲基-D-天冬氨酸受体通道保护神经元的机制被引量：1
- 2017年
- 目的研究多奈哌齐(donepezil)对谷氨酸诱导的神经元损伤的保护作用与对钠电流和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-Daspartate,NMDA)受体介导电流的影响。方法原代培养出生12 h的Wistar乳鼠皮层和海马神经元,分别取8~12 d的皮层和海马神经元,应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法观察多奈哌齐对谷氨酸损伤神经元的保护作用,以选择性Na+通道阻断剂河豚毒素(TTX)和选择性NMDA受体阻断剂地佐环平(MK-801)为阳性药;应用手动膜片钳,观察多奈哌齐对海马和皮层神经元Na+电流以及NMDA受体介导电流的影响。结果多奈哌齐和MK-801对谷氨酸诱导的神经元损伤均具有保护作用,TTX可一定程度上增强MK-801的保护作用;电生理研究发现,1μmol·L^(-1)多奈哌齐对海马以及皮层神经元Na+电流和NMDA受体介导的电流均有轻微的抑制作用,10μmol·L^(-1)多奈哌齐对海马以及皮层神经元Na+电流和NMDA受体介导的电流均有明显的抑制作用。结论多奈哌齐对谷氨酸损伤的神经元具有保护作用,其作用机制可能与其抑制Na+通道和NMDA受体通道电流有关。
- 郭婷婷王伟平王晓良
- 关键词：多奈哌齐钠通道N-甲基-D-天冬氨酸受体神经保护
