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- Avapritinib治疗血小板源性生长因子受体α外显子18突变的晚期胃肠间质瘤的研究进展
- 2024年
- 胃肠间质瘤(GIST)是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤,可根据编码受体酪氨酸激酶蛋白(KIT)和血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)突变进行分子分类。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)是胃肠间质瘤全身治疗的基础药物,显著延长了晚期胃肠间质瘤患者的生存期,但PDGFRA外显子18突变的晚期GIST对传统的靶向药物耐药。而Avapritinib是一种有效的KIT和PDGFRA-特异性酪氨酸激酶抑制剂,对PDGFRA外显子18 D842V突变的胃肠间质瘤患者显示出良好的缓解率,为耐药的晚期胃肠间质瘤患者提供了更多的治疗机会。本文对Avapritinib治疗PDGFRA外显子18 D842V突变的晚期胃肠间质瘤的研究进展进行综述。
- 刘昆李洋
- 关键词：胃肠间质瘤
- 血小板源性生长因子受体α调控小鼠锌指蛋白阳性间充质干细胞双向分化的研究
- 2023年
- 目的探讨血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRα)对小鼠锌指蛋白阳性间充质干细胞(glioma-associated oncogene homolog 1-positive mesenchymal stem cells,Gli1^(+)-MSC)双向分化的调控作用。方法繁育双报告转基因小鼠ROSA^(mT/mG)/Gli1-Cre^(ERt2)/PDGFRαfl(实验组)和ROSA^(mT/mG)/Gli1-Cre^(ERt2)(对照组),选取两组4周龄小鼠各20只,从小鼠主动脉外膜中分离间充质干细胞,使用他莫昔芬诱导,通过绿色荧光蛋白标记和流式细胞仪分选,筛选两组Gli1^(+)-MSC,实验组Gli1^(+)-MSC中条件性敲除PDGFRα,对照组Gli1^(+)-MSC正常表达PDGFRα。对两组Gli1^(+)-MSC分别进行成脂肪诱导和成纤维诱导,蛋白质印迹法检测两组PDGFRα、脂肪细胞标志物[脂滴包被蛋白和CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein alpha,C/EBPα)]和成纤维细胞标志物[α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)、成纤维细胞特异蛋白1(fibroblast-specific protein 1,FSP-1)]的蛋白表达,并进行半定量分析。油红O染色观察两组Gli1^(+)-MSC双向诱导后的细胞脂肪分化程度,并进行半定量分析。结果他莫昔芬诱导后,可通过绿色荧光蛋白的表达标记准确地从流式细胞仪中分离出Gli1^(+)-MSC。成脂肪诱导后,实验组PDGFRα蛋白表达(0.017±0.002)显著小于对照组(0.184±0.012)(t=25.48,P=0.002),脂滴包被蛋白(3.138±0.414)和C/EBPα(3.565±0.289)蛋白表达均显著大于对照组(分别为2.312±0.218、2.179±0.103)(t=6.21,P=0.025;t=6.69,P=0.022),即PDGFRα的敲除增强了Gli1^(+)-MSC的成脂肪分化能力。成纤维诱导后,实验组PDGFRα、α-SMA和FSP-1的蛋白表达(分别为0.030±0.001、0.932±0.177和0.276±0.020)均显著小于对照组(分别为0.439±0.006、1.352±0.170和0.835±0.097)(t=149.40,P<0.001;t=66.38,P<0.001;t=11.41,P=0.008),即PDGFRα的敲除显著抑制Gli1^(+)-MSC向纤维细胞分化。双向诱导后,对照组可见脂肪细胞形成明显减少,实验
- 张智星肖丽吴来迪于成博毛靖曹颖光宋珂
- 关键词：血小板源性生长因子间充质干细胞细胞分化成脂分化锌指蛋白绿色荧光蛋白质类
- 神经嵴细胞敲除血小板源性生长因子受体导致永存动脉干的机制研究
- 研究背景:神经嵴细胞是一种起源于背侧神经管的多能迁移性细胞群,在胚胎发育时期,其参与了包括心脏在内多种组织和器官的发育。参与心脏发育的神经嵴细胞亚群被称为生心神经嵴细胞,其涉及的重要心脏发育事件包括咽弓动脉的重塑、心脏流...
- 陈天韵
- 关键词：心脏发育流出道永存动脉干
- 胃肠间质瘤c-kit、血小板源性生长因子受体A基因外显子突变谱与临床病理学特征分析被引量：1
- 2021年
- 目的分析胃肠间质瘤(GIST)中c-kit、血小板源性生长因子受体A(PDGFRA)基因突变类型、特点及其与GIST临床病理学特征的关系。方法收集288例GIST患者的临床病理资料和肿瘤组织标本,应用聚合酶链式反应扩增-直接测序法检测c-kit(外显子9、11、13、17)与PDGFRA基因(外显子12、18)的突变状态,分析其突变类型、突变位点与临床病理学特征的关系。结果288例GIST患者中,原发性突变型244例(84.72%),继发性耐药突变型10例(3.47%),野生型34例(11.81%)。244例原发性突变型GIST患者中,c-kit基因突变231例(外显子9、11、13、17突变分别为25、189、7、10例),PDGFRA基因突变13例(外显子12、18突变分别为3、10例)。189例c-kit基因外显子11突变中,缺失突变111例(58.73%)、点突变65例(34.39%)、重复突变3例(1.59%)、插入突变4例(2.12%)、混合突变6例(3.17%);外显子11突变热点区域为557~560位密码子。突变位点与肿瘤原发部位、肿瘤大小、核分裂象计数有关(P<0.05);突变类型与患者年龄、肿瘤原发部位、肿瘤大小、核分裂像计数、改良美国国立卫生研究院(NIH)危险分级有关(P<0.05)。Logistic回归分析显示,大于60岁、缺失突变、c-kit外显子11突变的GIST患者,其改良NIH危险分级风险分别增高2.060(95%CI为1.066~3.980)、3.264(95%CI为1.628~6.545)、3.819(95%CI为1.585~9.205)倍。结论GIST中c-kit和PDGFRA基因突变率高且突变类型位点多样,与GIST患者临床病理及预后密切相关,可为GIST全程化管理提供参考。
- 石磊陈平王昊赵伟符德元
- 关键词：胃肠间质瘤C-KIT
- 血小板源性生长因子受体α突变型胃肠间质瘤的临床病理特征及预后分析被引量：6
- 2021年
- 【目的】探讨血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)突变胃肠道间质瘤(GIST)中PDGFRA基因的突变状况、临床病理特征及预后因素,为生物靶向治疗提供依据。【方法】收集2015年1月至2020年11月期间中山大学肿瘤防治中心收治的经病理确诊为GIST,且原发肿瘤组织通过Sanger测序证实存在PDGFRA基因12或18号外显子突变的40例患者石蜡标本。采用免疫组化检测GIST中CD117、CD34、DOG-1及Ki-67表达情况。收集患者临床病理特征资料,回顾性分析影响PDGFRA突变型GIST患者D842V突变组与非D842V突变组预后的危险因素。【结果】40例PDGFRA突变型GIST患者中,外显子18突变最常见,有39例(97.5%,39/40)。肿瘤位于胃部34例(85.0%,34/40),32例(80%,32/40)为梭形细胞型,肿瘤最大径以≥5 cm,<10 cm为主(42.5%,17/40),核分裂象以≤5个/50HPF为主(75.0%,30/40),NIH分级以高危为主(37.5%,15/40)。CD117和DOG1的表达与PDGFRA基因突变无相关性,不建议作为预测疾病基因突变的指标。D842V与非D842V突变组的临床病理特征差异均无统计学意义(均P>0.05)。不同性别患者的临床病例特征差异均无统计学意义(均P>0.05)。Log-rank分析结果显示,D842V与非D842V突变组患者的RFS及OS差异无统计学意义(P>0.05)。PDGFRA基因突变与患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、危险程度和核分裂象均无明显相关性(P>0.05)。【结论】PDGFRA基因突变病例中D842V突变最常见,PDGFRA-D842V突变与非D842V突变患者临床病理特征基本相同。考虑PDGFRA第18外显子D842V原发耐药突变,而D842V突变GIST可以从Avapritinib治疗中获益,因此靶向药物治疗前应检测基因突变以指导临床合理用药。
- 吴小延刘小云古家美黄永诗王芳汤涛
- 关键词：胃肠道间质瘤
- miR-342-3p通过靶向血小板源性生长因子受体α抑制滋养细胞增殖、迁移和侵袭的研究被引量：1
- 2021年
- 目的探讨miR-342-3p对滋养细胞增殖、侵袭及迁移的影响,阐明miR-342-3p与血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptorα,PDGFRA)的靶向关系。方法以人正常绒毛膜滋养层细胞HTR-8/SVneo为研究对象,实验分为NC组(转染miR-NC空质粒)和miR-342-3p组(转染miR-342-3p-mimics)。MTT检测细胞增殖能力;Transwell小室实验法检测细胞迁移、侵袭能力;流式细胞术检测细胞周期;采用实时荧光定量PCR检测细胞中miR-342-3p、BCL-2、Caspase-3和PDGFRA基因mRNA表达水平;Western blot检测细胞BCL-2、Caspase-3和PDGFRA表达水平。生物信息预测miR-342-3p与PDGFRA的靶向作用关系,并使用荧光素酶报告实验验证。结果与NC组相比,48 h和72 h时,miR-342-3p组细胞增殖能力明显降低(P<0.01)。与NC组相比,miR-342-3p组G1期细胞明显升高,S期细胞明显减少(P<0.01)。与NC组相比,miR-342-3p组细胞迁移和侵袭能力明显降低(P<0.01),miR-342-3p组细胞BCL-2、PDGFRA蛋白表达水平明显降低,Caspase-3蛋白表达水平明显升高(P<0.01),miR-342-3p组细胞BCL-2、PDGFRA基因mRNA表达水平明显降低,Caspase-3基因mRNA表达水平明显升高(P<0.01)。双荧光素酶报告基因检测结果提示PDGFRA为miR-342-3p的靶基因。结论本研究表明,miR-342-3p可靶向PDGFRA,抑制滋养层细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡。
- 欧曼颖胡春霞李跃萍
- 关键词：PDGFRA子痫前期
- 原发血小板源性生长因子受体α多肽基因突变型胃肠道间质瘤的临床病理特征及预后分析被引量：1
- 2020年
- 目的探讨原发血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRα)基因突变型胃肠道间质瘤(GIST)的临床病理特征,并分析不同基因亚型患者的预后.方法回顾性分析2010年6月至2019年6月间华中科技大学同济医学院附属协和医院诊治的35例原发PDGFRα基因突变型GIST患者的临床病理特征、治疗方式及预后.结果本组35例GIST患者的首发症状为腹部疼痛或腹胀28例(80%),腹部包块6例(17%),便血1例(3%).肿瘤位于胃31例(89%),胃以外4例(11%);组织形态中梭形细胞型14例(40%),上皮样细胞型13例(37%),梭形细胞-上皮样细胞混合型8例(23%);免疫组织化学染色显示CD117阳性27例(77%),CD34阳性28例(80%),DOG-1阳性30例(86%);PDGFRαD842V突变19例(54%),非D842V突变16例(46%).35例患者均行完整手术切除,无围手术期死亡.D842V突变组患者的3年无复发生存率比非D842V突变组患者的低,差异有统计学意义(84%比100%,P=0.045).结论GIST中PDGFRα基因突变率较低,多原发于胃.PDGFRα基因突变型的GIST呈惰性生物学行为,整体预后较好.
- 刘炜圳王涛张鹏陈鑫孙雄林曜万文泽刘兴华王国斌陶凯雄
- 关键词：胃肠道间质肿瘤血小板源性生长因子预后
- 复发转移性血小板源性生长因子受体α基因D842V突变胃肠间质瘤一例被引量：1
- 2020年
- 本文通过对1例复发转移性血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)基因D842V突变胃间质瘤的诊疗过程进行总结分析,探讨联合新药靶向治疗及手术治疗的综合诊疗模式在此类患者诊疗过程中的应用。
- 马欣俐庄淳汪明赵刚
- 关键词：胃肠间质瘤转移性肿瘤靶向治疗
- 血小板源性生长因子受体α阳性细胞在先天性肾盂输尿管连接部梗阻发病中的表达及意义被引量：1
- 2020年
- 目的探讨血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha-positive,PDGFRα)阳性细胞在儿童先天性肾盂输尿管连接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction,UPJO)发病中的表达与意义。方法应用免疫组织荧光双染方法对首都医科大学附属北京儿童医院30例UPJO患儿肾盂输尿管连接部(ureteropelvic junction,UPJ)组织(为UPJO组)及10例因肾脏肿瘤行肾输尿管切除术患儿的UPJ组织(排除肾盂输尿管连接部狭窄以及其他泌尿系统畸形,病理结果证实肿瘤未侵犯肾盂输尿管交界处,为对照组)进行染色观察,同时分析所有患儿PDGFRα阳性细胞表达的小电导钙离子激活钾离子通道3型(small conductance calcium-activated potassium channel 3,SK3)表达水平。结果PDGFRα阳性细胞表型区别于Cajal间质细胞,与平滑肌细胞、神经纤维关系密切。PDGFRα细胞在UPJO组中的分布与对照组相似,而该细胞表达的SK3通道在UPJO组中显著低于对照组。结论UPJO患儿肾盂输尿管连接部PDGFRα细胞上SK3通道表达降低,推测SK3通道可能通过干扰UPJ蠕动参与UPJO发病过程。
- 汪添益张潍平韩文文刘超
- 关键词：肾盂输尿管连接部梗阻
- 59例血小板源性生长因子受体α突变型胃肠间质瘤的临床病理特征和预后分析被引量：1
- 2020年
- 目的血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)突变的胃肠间质瘤(GIST)是一种发病率较低的GIST,有关其临床病理特点以及预后的研究很少。本文探讨PDGFRA突变型GIST的临床病理特征及预后因素,以期为治疗提供更多数据参考。方法采用回顾性病例对照研究方法,收集2015年1月至2019年8月期间,复旦大学附属中山医院进行手术切除并经术后病理诊断证实为GIST的患者病历资料,筛选出基因检测为PDGFRA突变型、并排除PDGFRA同义突变、非肿瘤相关死亡和临床病理资料缺失的患者。收集患者临床病理特征资料,并分析影响PDGFRA突变型GIST患者预后的危险因素。结果纳入的59例PDGFRA突变型GIST患者中,男性41例(69.5%),女性18例(30.5%),60岁以下患者31例(52.5%);肿瘤均来源于胃,肿瘤≤5 cm者33例(55.9%),>5 cm者26例(44.1%);核分裂象计数≤5个/50高倍镜视野(HPF)者49例(83.0%);改良美国国立卫生研究院(NIH)危险度分级标准:极低危8例(13.6%),低危25例(42.4%),中危14例(23.7%),高危12例(20.3%);7例PDGFRA第12外显子突变,52例第18外显子突变,其中D842V突变36例。D842V组与非D842V组的临床病理特点比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。中位随访21(0~59)个月,全组患者的1年和3年无复发生存率(RFS)分别为96.6%和91.5%,8例出现复发,3例死亡;6例D842V突变的GIST患者术后发生了肿瘤的复发,其中4例服用dasatinib或avapritinib后获得不同程度的肿瘤缓解。log-rank分析显示,与女性相比,男性拥有较好的总生存率(OS)(100%比83.3%,P=0.046);D842V与非D842V、第12外显子与第18外显子突变患者的RFS和OS均相近(均P>0.05)。单因素Cox分析显示,RFS与性别(P=0.010)、肿瘤大小(P=0.042)、核分裂象计数(P=0.003)及NIH危险度分级(P=0.042)有关;而多因素分析结果显示,较高的危险度分级是导致PDGFRA突变型GIST复发的独立危险因素(HR=12.796,95%CI:1.326~123.501,P=0.028),男性的复发风险低于女性(HR=0.15
- 孙祥飞高晓东袁伟孙建益傅敏薛安慰李鹤束平方勇侯英勇沈坤堂孙益红秦净秦新裕
- 关键词：胃肠间质瘤预后
