p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应(dominant negative effect,DN)抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应(gain of function,GOF)调节细胞代谢、侵袭、迁移等方式促进肿瘤的发生。p53蛋白在超过50%的肿瘤组织中发生突变,是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此,针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来,由于突变p53蛋白表面较为光滑,缺乏药物结合口袋,使其被认为是一个不可成药的靶点。随着高通量筛选技术的发展以及对突变p53蛋白结构的深入了解,许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性,多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。本文就靶向p53蛋白治疗肿瘤的直接和间接策略进行综述,重点针对突变p53蛋白重激活剂与降解突变p53蛋白的小分子化合物作用机制进行梳理,以期为后续开发靶向突变p53蛋白药物的创新提供帮助。
三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)恶性程度高,预后差,其p53基因的突变频率达80%以上。日蟾蜍它灵(gamabufotalin,CS-6)是日本蟾蜍的皮肤分泌物,有研究表明CS-6具有抗癌作用,但其对TNBC的作用和机制尚无报道。本文采用MTT法和细胞克隆形成实验检测了不同浓度CS-6对TNBC细胞系MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞增殖的影响;采用Western-blot检测了CS-6在外源和内源水平对p53和热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)表达水平的影响;采用联合指数及等效线分析法考察了CS-6和HSP90的抑制剂坦螺旋霉素(tanespimycin,17-AAG)对MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞增殖的协同作用。结果显示,CS-6明显抑制MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞的增殖,其抑制增殖机制有可能与降解HSP90/突变p53有关;而且,CS-6和HSP90抑制剂17-AAG联合用药对抑制MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞增殖具有协同作用。
